Akcja nawiązuje do poprzedniej części, w której w pewnym momencie mogliśmy zdecydować, czy przystajemy na propozycję Retikulian (obcych przybyszy o wyglądzie klasycznego ufoludka (szaraka), z dużą głową), co wiązało się z końcem gry i przyzwoleniem na zamienienie Ziemi w jedno wielkie monstrum biologiczne, mające pełnić funkcję komputera, poświęcając przy tym wiele istnień ludzkich, lub można było na tę propozycję nie przystać, co wiązało się ze ściganiem obcych aż na Księżyc, gdzie mieli bazę wypadową, którą należało zniszczyć. Przy czym Retikulianie, którzy najechali Ziemię, w 2004 roku, należeli do radykalnego stronnictwa niepopieranego przez ogólną społeczność Retikulian.

Akcja UFO: Decydujące starcie za punkt wyjścia bierze pierwsze z wspomnianych rozwiązań, czyli przyzwolenie na eksperyment i rozpoczyna się w 2050 roku. W wyniku ugody część ludzi miała zamieszkać na bazie orbitalnej zwanej Laputa, okazało się, że istnieją dwie takie bazy.

Gra rozpoczyna się w momencie wybuchu wewnętrznego konfliktu na Lapucie zamieszkanej przez ludzi, w wyniku, którego doszło do unicestwienia bazy-miasta. Część ludzi zdołała się ewakuować i dolecieć do drugiej stacji kontrolowanej przez Retikulian, jednak, ku zaskoczeniu rozbitków, nie była silnie broniona, co było dość dziwne, pozostały na niej jedynie szczątkowe siły retikuliańskie, które zostały szybko pokonane – baza została przejęta wraz z lądownikiem, a sam eksperyment, jakby nie przyniósł oczekiwanych rezultatów, zresztą coś dziwnego stało się z samymi retikulianami.

Na początku gry usłyszymy wołanie o pomoc od ludzi mieszkających na Ziemi, w wyniku udanej akcji zyskujemy ich przychylność i możemy wybudować centralną bazę, wieści o naszych sukcesach w walce z mutantami i pustogłowymi (tak obecnie określani są potomkowie Retikulian). O pomoc proszą nas Psioniczki, zmutowana społeczność ludzka o silnych właściwościach mentalnych, a wkrótce kolejna społeczność cyborgów, ludzi, którzy w wyniku mutacji mogą w łatwy sposób integrować się z elementami elektronicznymi i mechanicznymi.

W międzyczasie odkrywamy tajemnice biblioteki laputańskiej, jednak do pełnego poznania wiedzy tam zgromadzonej musimy odkryć starożytne języki w których tworzone były zbiory.

Okazuje się, że 60 lat temu na Ziemi, ludzie posiadali zaawansowaną technologię, sieć aglomeracji miejskich, latali samolotami i rozpoczynali eksplorację kosmosu.

W międzyczasie spotykamy nowe ugrupowanie – Kultystów, czyli organizację przejmującą terytoria, składającą się z przedstawicieli poszczególnych ras, a wszystkich łączy wyznawanie boskości Retikulian i chęć dokończenia ich dzieła (Biomasy). Nie reagują oni na akcje dyplomatyczne, ich terytorium można przejąć jedynie siłą. Próby zlikwidowania tej frakcji kończą się nagłym pojawieniem się na terenach już zajętych, a tereny sąsiadujące z obszarami pod ich nadzorem są narażone na ciągłe ataki.

W kolejnym etapie obserwatorium wykrywa zbliżanie się jakiegoś ogromnego obiektu, którego właściwości wskazują, że jest to statek kosmiczny, obiekt zlokalizowany jest w okolicach Neptuna, a do Ziemi ma dotrzeć po 14 dniach. Tyle masz czasu na przygotowanie się do spotkania z przybyszami.

Gdy okres ten mija, nasza główna baza zostaje zaatakowana przez okrutnych Wargotów. Odparcie ich natarcia na Laputę jest jedynie początkiem wojny. Połączone siły Wargotów i Kultystów atakują ziemskie bazy. W tym czasie warto zbudować koszary utrudniające wrogom zdobycie naszych umocnień. Jednocześnie zdobywamy wiedzę o najeźdźcach, by już wkrótce rozpocząć kontrofensywę. Na statku Wargotów (który mamy fizycznie zlikwidować, po drodze usuwając Wargocką piechotę) spotykamy po raz pierwszy gwiezdne duchy – stworzenia nieprzyjaźnie nastawione do Laputan. Co gorsza, zdobywając jakiś obszar, niszczą go na zawsze. Po kolejnych zwycięstwach i odkrytych technologiach odkrywamy, kto, lub raczej co stoi za atakiem na ziemię.

Po usunięciu kolejnego agresora ludzkość zwraca się ku Marsowi. Czy tam ludzkość zdoła odnaleźć pokój? Czy w końcu kosmici przestaną gnębić biednych ludzi?